Das Museum präsentiert im westlichen Stülerbau gegenüber dem Schloss Charlottenburg herausragende Werke der Klassischen Moderne. Unter dem Titel „Picasso und seine Zeit“ werden auf drei Etagen Gemälde, Skulpturen und Arbeiten auf Papier gezeigt. Im Zentrum der Sammlung steht mit über 100 Exponaten das Werk Picassos.

Sein Schaffen ist in allen Facetten zu sehen: von einem Blatt aus der Studienzeit 1897 bis hin zu Arbeiten von 1972, die ein Jahr vor dem Tod des Künstlers entstanden sind. Rosa und Blaue e sind ebenso vertreten wie die Phasen des Kubismus und Klassizismus. Seit den 1920er-Jahren vereinen sich unterschiedliche stilistische Merkmale in den Werken.

Den zweiten Schwerpunkt der Sammlung bilden über 60 Bilder von Paul Klee. Kleinformatig und fragil zeichnen sie die poetische Welt des Malers von 1917 bis 1940. Mit über 20 Werken ist Henri Matisse vertreten, darunter mehr als ein halbes Dutzend der berühmten Scherenschnitte. Plastische Ensembles von Alberto Giacometti sowie Beispiele afrikanischer Skulptur runden den Kern der Sammlung ab.

Seit der Eröffnung des Hauses 1996 kaufte Heinz Berggruen kontinuierlich zusätzliche Werke an. Insgesamt 165 Arbeiten wurden 2000 an die Stiftung Preußischer Kulturbesitz übereignet. Nach dem Tod von Heinz Berggruen 2007 erklärte sich seine Familie bereit, weitere von Heinz Berggruen erworbene Werke als Leihgabe zur Verfügung zu stellen und die Sammlung auch weiterhin durch eigene Erwerbungen zu ergänzen.

Mit der Erweiterung des Museum Berggruen um das benachbarte Kommandantenhaus am Spandauer Damm sowie einen Skulpturengarten wurde dafür 2013 der Platz geschaffen. Das Architekturbüro Kuehn Malvezzi schuf einen gläsernen Gang, der seither die beiden historischen Gebäude verbindet.