Das Museum wurde zwischen 1910 und 1930 durch Ludwig Hoffmann nach den Entwürfen von Alfred Messel errichtet. Zuvor, von 1901 bis 1909, stand an gleicher Stelle ein kleinerer Bau. Dort waren zunächst die bedeutenden Ausgrabungsfunde der Berliner Museen, wie die zwischen 1878 und 1886 geborgenen Friesplatten des Pergamonaltars, untergebracht.

Ungenügende Fundamente führten jedoch zu Schäden am Gebäude, so dass es noch vor dem Ersten Weltkrieg abgerissen werden musste. Das neue, größere Pergamonmuseum wurde als Dreiflügelanlage konzipiert.

Heute beherbergt es drei Museen: die Antikensammlung mit ihren Zeugnissen hellenistischer und römischer Architektur, das Vorderasiatische Museum und das Museum für Islamische Kunst. Für seine imposanten Rekonstruktionen archäologischer Bauensembles – Pergamonaltar, Markttor von Milet und Ischtar-Tor mit Prozessionsstraße von Babylon und Mschatta-Fassade – ist das Museum weltweit bekannt.

Im Zuge der Sanierung bleibt der Saal mit dem Pergamonaltar bis voraussichtlich 2023 geschlossen. Von der Schließung betroffen sind der Nordflügel sowie der hellenistische Saal. Der Südflügel des Pergamonmuseums mit dem Ischtar-Tor, der Prozessionsstraße und dem Marktor von Milet sowie dem Museum für Islamische Kunst bleibt weiterhin geöffnet.